Zusammenfassung
Vor Beginn der Entschlüsselung des menschlichen Genoms in den 1990er Jahren war man der Meinung, dass die Fertigstellung des Humanen Genomprojektes (HUGO) zur wesentlichen Klärung der Pathogenese von Krankheiten führen würde – weit gefehlt. Es bleibt festzustellen, dass man nach Abschluss des Projektes fast alle Gene identifiziert hatte und diese ihren Genorten zuordnen konnte. Bei Erbkrankheiten, die jedoch nur einen kleinen Teil aller Krankheiten ausmachen, ist die molekulargenetische Diagnostik heute das Mittel der ersten Wahl. Wesentlich entscheidender für das Verständnis molekularer Pathomechanismen sind die Millionen von Sequenzvarianten im menschlichen Genom, deren Funktionen auch bis heute nicht vollumfänglich aufgeklärt sind. Zugegeben, nicht jede Variante hat tatsächlich eine funktionelle Bedeutung. Aber die Kenntnis vieler der bislang bekannten Sequenzvarianten trägt dazu bei, den individuell unterschiedlichen Stoffwechsel des Menschen zu verstehen. Nicht zuletzt zeigt die SARS-CoV-2 Pandemie, dass wirtsspezifische Eigenschaften in Form von Einzelgenvariationen die Schwere des Krankheitsverlaufes beeinflussen.
Seit mehr als zwanzig Jahren beschäftigen wir uns mit Sequenzvarianten von Genen, deren Funktionen aufgeklärt sind und die im Zusammenhang mit dem Stoffwechsel und der Entgiftungsfähigkeit des Menschen stehen. Die Einzelgenvariationen verändern die Funktion von Enzymen, deren Aufgabe es ist, exogen zugeführte Substanzen bzw. endogen entstandene Metabolite wasserlöslich und somit ausscheidungsfähig zu machen. Träger von Genvarianten, die den Ausscheidungsprozess verzögern bzw. verhindern, haben ein höheres Risiko, bei Exposition gegenüber ubiquitär vorkommenden Fremdstoffen, denen jeder von uns ausgesetzt ist, eine Multisystemerkrankung
zu entwickeln. Im Laufe des Lebens führt dies zur subtoxischen Akkumulation von Fremdstoffen, die zum Auslösen chronischer Krankheiten führen bzw. diese triggern. Sequenzvarianten in Entgiftungsgenen stellen gewissermaßen eine angeborene Verwundbarkeit des jeweiligen Stoffwechselweges dar.
Krankheitsbilder, die sich oft nur schwer diagnostizieren und keiner klassischen Krankheit zuordnen lassen, werden häufig mit einer psychiatrischen Diagnose belegt und die Patienten werden nicht selten mit Psychopharmaka behandelt. Zu diesen Krankheitsbildern zählen u. a. Schmerzerkrankungen, das chronische Erschöpfungssyndrom bzw. die myalgische Enzephalomyelitis (CFS/ME) und die multiplen Fremdstoffunverträglichkeiten (MCS).
In dem vorliegenden Text wird gezeigt, inwieweit genetisch bedingte Entgiftungsstörungen die Suszeptibilität für unklare Multisystemerkrankungen erhöhen können.
Schlüsselwörter
Phase II Enzyme – Gene – Sequenzvarianten – Xenobiotika –
Metabolismus – Entgiftung
Genetic influences on detoxification
Abstract
Before the decoding of the human genome began in the 1990s, it was believed that the completion of the Human Genome Project (HUGO) would lead to a significant clarification of the pathogenesis of diseases – far from it. It remains to be seen that after the project was completed, almost all genes had been identified and assigned to their gene loci. In the case of hereditary diseases, which, however, only make up a small part of all diseases, molecular genetic diagnostics is now the first choice.
The millions of sequence variants in the human genome, the functions of which have not yet been fully elucidated, are significantly more important for understanding molecular pathomechanisms. Admittedly, not every variant actually has a functional meaning. But the knowledge of many of the sequence variants known so far helps to understand the individually different metabolism of humans. Last but not least, the SARS-CoV-2 pandemic shows that host-specific properties in the form of individual gene variations influence the severity of the course of the disease.
For more than twenty years we have been dealing with sequence variants of genes whose functions have been elucidated and which are related to the human metabolism and detoxification ability. The individual gene variations change the function of enzymes, the task of which is to make exogenously supplied substances or endogenously formed metabolites water-soluble and thus capable of being excreted. Carriers of gene variants that delay or prevent the elimination process have a higher risk of developing a multisystem disease when exposed to ubiquitously occurring foreign substances, such as those that all of us are exposed to. Over the course of life, this leads to the subtoxic accumulation of foreign substances, which lead to the onset or trigger of chronic diseases. Sequence variants in detoxification genes represent innate ‚scars‘, so to speak, which ultimately show the vulnerability of the respective metabolic pathway.
Clinical pictures, which are often difficult to diagnose and cannot be assigned to a classic disease, are often assigned a psychiatric diagnosis and the patients are often treated with psychotropic drugs. These clinical pictures include u. Pain disorders, chronic fatigue syndrome or myalgic encephalomyelitis (CFS/ME) and multiple intolerances to foreign substances. This text shows to what extent genetically determined detoxification disorders can increase susceptibility to unclear multisystem diseases.
Key Words
Phase II enzymes – genes – sequence variants – xenobiotics – metabolism – detoxification